El estudio del átomo y los avances de la física del siglo XX nos han llevado a una nueva etapa en la interpretación y explicación de la tabla periódica donde la física, según Eric Scerri, la ha invadido completamente.

En 1869, Mendeleev publicó el sistema periódico más exitoso de la época, aunque él, como otros científicos de la época, no estaban del todo convencidos de que los átomos existiesen como tales. En 1905, entra en escena Albert Einstein, quien se preguntó si el movimiento aleatorio de las partículas suspendidas en un fluido (movimiento browniano), podría ser una prueba de la existencia de los átomos. Usando métodos estadísticos y relacionando conceptos ya conocidos, llegó a demostrar teóricamente la existencia de los átomos. La prueba experimental la aportaría el físico francés Jean Perrin. Este cambio conceptual, acompañado de distintas líneas de investigación destinadas a explorar la estructura del átomo, nos han permitido entender el sistema periódico.
El descubrimiento del electrón, de los rayos X y la radioactividad fueron cruciales en ello. El estudio de la ruptura y transformación de los átomos, permitió demostrar la existencia de los componentes del átomo, así como las leyes que rigen las transformaciones de unos átomos en otros. La anunciada trasmutación de los elementos químicos propuesta por los alquimistas se convierte así en una realidad.
Mientras, Anton van den Broek un físico aficcionado holandés, propuso una tabla de 120 elementos, aunque muchos de éstos aparecieron como huecos que correspondían a sustancias que acababan de ser descubiertas, pero cuyo estatus de elemento todavía no había sido reconocido. Sin embargo, la propuesta verdaderamente original de van den Broek, fue la del sugerir que el número de cargas en el núcleo atómico de un elemento, determinaría su posición en la tabla periódica.

Más tarde, Henry Moseley confirmó experimentalmente  que el número atómico es el criterio para ordenar los elementos y no la masa atómica. A partir de ese momento, ya no cabía duda alguna sobre el número de elementos que quedaban por descubrir. Tras su muerte, otros químicos y físicos, basándose en la ley de Moseley encontraron que solo faltaban los elementos de número atómico 43, 61, 72, 75, 87, y 91. No sería hasta 1945, cuando el último hueco se completó tras la síntesis del prometio (Pm).
El descubrimiento de los isótopos (átomos del mismo elemento con distinto número de neutrones en su núcleo, y por ende, distinta masa atómica) fue otro hecho clave en la interpretación de la tabla. La masa atómica de un elemento dependerá por tanto, de la abundancia relativa de los distintos isótopos de un elemento. Queda de esta forma, justificada la inversión en el orden de los elementos que planteó Mendeleev como en el caso del par telurio/iodo.

Si la aplicación de la mecánica cuántica al átomo y las soluciones aportadas por Schrödinger y Heisemberg, nos permiten explicar la tabla periódica, también podemos decir que ésta ha sido un excelente banco de pruebas para testar la física atómica y la mecánica cuántica. Sin embargo, todavía quedan algunas cuestiones pendientes como  la posición en ella del hidrógeno y del helio.

Una vez que los físicos y químicos completaron con éxito todos los huecos comprendidos entre el hidrógeno y el uranio, entramos en una nueva etapa de síntesis de nuevos elementos. Actualmente el último elemento reconocido es el 118 oganeson.
La síntesis de dichos elementos implica el bombardeo de núcleos atómicos con partículas subatómicas aceleradas en los ciclotrones, para aumentar así su número atómico y cambiar por tanto la identidad del núcleo.

 Glen Seaborg

El estudio de las propiedades de los elementos transuránidos (los situados después del uranio en la tabla periódica) llevo a Glen Seaborg a proponer una modificación en el diseño de la tabla. Así, desde el elemento número 89 (actinio) en adelante, no fueron considerados elementos de transición, sino como una serie equivalente a los lantánidos.
Seaborg es el único científico vivo que ha visto su nombre en la tabla periódica. El elemento número 106 se denominó seaborgio en su honor.
Por último, los elementos superpesados se han incorporado a la tabla al conseguir bombardear distintos núcleos.