Científicos de la Universidad de Sevilla consiguen controlar una proteína clave en la leucemia mediante un ‘interruptor’ molecular

El  equipo, adscrito al Instituto de Investigaciones Químicas, demostró que determinadas transformaciones químicas pueden modificar la estructura de esta proteína y favorecen su desplazamiento entre distintos compartimentos celulares.

Los investigadores han descubierto cómo unas pequeñas modificaciones químicas pueden alterar la estructura y la localización de la proteína NPM1, implicada en alrededor del 30% de los casos de leucemia mieloide aguda. 

La leucemia mieloide aguda (LMA) es un cáncer de la sangre especialmente agresivo y con una elevada mortalidad, sobre todo entre las personas de mayor edad. La supervivencia a cinco años ronda el 30% en el conjunto de los pacientes y desciende por debajo del 10% entre los mayores de 60 años. Uno de los cambios genéticos más frecuentes en esta enfermedad afecta al gen de la nucleofosmina (NPM1), una proteína esencial para el funcionamiento de las células y que está mutada en alrededor del 30% de los casos de LMA. 

Ahora, un equipo del grupo Biointeractómica, liderado por la catedrática Irene Díaz Moreno, ha identificado un mecanismo molecular que ayuda a explicar cómo NPM1 cambia su comportamiento dentro de la célula. El estudio demuestra que determinadas modificaciones químicas, conocidas como fosforilaciones, pueden actuar como un auténtico ‘interruptor’: alteran la estructura de la proteína y favorecen su desplazamiento entre distintos compartimentos celulares. 

Los resultados, publicados recientemente en la revista internacional Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), muestran que estas modificaciones afectan a las cargas eléctricas de NPM1. Como consecuencia, la proteína pierde parte de su estructura ordenada, adopta un estado más flexible y dinámico y cambia la forma en que interacciona con otras moléculas. Esto puede facilitar que abandone el nucleolo, una región del núcleo celular donde normalmente se concentra. 

Una proteína que cambia de estado para responder al daño celular 

En condiciones normales, NPM1 se localiza principalmente en el nucleolo y participa en funciones esenciales para la célula, como la producción de ribosomas y el mantenimiento de la organización del núcleo. Sin embargo, cuando la célula sufre estrés o daños en el ADN, esta proteína puede redistribuirse por distintos compartimentos celulares y contribuir a la respuesta frente a esas alteraciones. 

El nuevo trabajo revela que este desplazamiento no depende únicamente de una señal concreta que indique a la proteína dónde debe ir. También puede ser consecuencia de un cambio más profundo en sus propiedades moleculares. Al añadir grupos fosfato a NPM1, la célula modifica su distribución de cargas y, con ella, su estructura, su movilidad y las interacciones que establece con otras moléculas. 

“Las modificaciones postraduccionales como los eventos de fosforilación reescriben el paisaje molecular de las proteínas. Al remodelar la carga, remodelan la dinámica; al remodelar la dinámica, remodelan las interacciones; y al remodelar las interacciones, regulan las transiciones de orden a desorden, así como las propiedades de condensación”, explica Irene Díaz Moreno. “Así, el control postraduccional en NPM1 proporciona un mecanismo molecular para modular su plasticidad y transitar por el continuo de estados funcionales con el fin de responder a las necesidades de la célula cuando su ADN resulta dañado”. 

Una nueva pieza para comprender la leucemia 

El hallazgo resulta especialmente relevante en el contexto de la leucemia mieloide aguda, ya que NPM1 es uno de los genes que se mutan con mayor frecuencia en esta enfermedad. Estas mutaciones pueden alterar la localización de la proteína y las interacciones que establece dentro de la célula, contribuyendo al proceso de transformación leucémica. 

Comprender cómo las modificaciones químicas controlan la estructura y el comportamiento de NPM1 aporta así una nueva pieza al conocimiento de la enfermedad. El estudio ayuda a explicar cómo esta proteína integra las señales de estrés y daño en el ADN y cómo la alteración de este sistema de regulación puede contribuir al desarrollo de la leucemia. 

Los resultados abren además nuevas vías para estudiar el papel de NPM1 en la LMA y explorar, a más largo plazo, posibles estrategias dirigidas a los mecanismos que regulan su comportamiento dentro de la célula.